Мозговые препараты теперь могут пересекать некогда непроницаемый гематоэнцефалический барьер

Новые технологии для переноса лекарств в мозг показывают перспективу при болезни Альцгеймера, раке и многом другом.

Дайза Гордон наблюдала, как умирают два ее младших брата, когда они были подростками. У них был синдром Хантера, редкое, неизлечимое заболевание, преимущественно поражающее мальчиков, при котором отсутствует ген важного фермента. Чувство вины усугубило ее горе, когда ее попытки реанимировать своего младшего брата провалились. Ей было всего 19 лет.

Гордон продолжил, чтобы узнать, насколько безжалостной может быть генетика. Все три ее собственных сына родились с этим условием. Когда двое ее старших исполнили свой второй день рождения, начали появляться симптомы: утолщение черт лица, потеря языка, слуха и движения, а также другие последствия для умственного и физического развития.

Но она видит надежду на своих сыновей, в которой было отказано ее братьям. Ее дети включены в клиническое испытание, тестируя технологию для переноса замены отсутствующего фермента под названием идуронат-2-сульфатаза (IDS) в мозг. Ранние результаты указывают на улучшение некоторых когнитивных и физических симптомов состояния. Старшие сыновья Гордона больше не глухие, и они начали бегать. Они встречают вехи развития, на которые она никогда не осмелилась надеяться. Ее двухлетний ребенок, который начал терапию, когда ему было всего три месяца, не имеет никаких ранних симптомов. "Когда я смотрю на них, я понимаю, что у них есть шанс на реальное будущее", - говорит Гордон.

Регулярные вливания замены IDS были стандартом ухода в течение последних двух десятилетий, и он защищает важные органы, такие как печень и почки, от повреждений. Но без помощи большой фермент не может пройти через Защитный барьер, который отделяет кровь от одного из самых важных органов — мозга.

Для детей Гордона эта помощь приходит от инновационной молекулярной транспортной системы, химической бирки, прикрепленной к IDS, которая переносит ее через плотно связанные клетки, которые составляют гематоэнцефалический барьер. В настоящее время разрабатывается несколько таких челноков, которые используют преимущества естественных транспортных систем в мозге. Благодаря способности перемещать большие биологические препараты, включая антитела, белки и вирусы, используемые в генной терапии, эти челноки обещают революционизировать нейрофармакологию. И это не только для редких заболеваний, таких как синдром Хантера, но и для рака, болезни Альцгеймера и других распространенных расстройств мозга.

Это поле находится в зачатоке, и многое еще осталось узнать о том, как нацелить большие терапевтические молекулы на точные места в мозге, где они необходимы, говорит Джеймс Горман, главный исследователь Программы таргетинга мозга Института Вайсса в Гарвардском университете в Бостоне, штат Массачусетс. Тем не менее, волнение ощутимо. "Похоже, что у каждой крупной компании в этом пространстве есть программа по разработке мозговых челнок", - говорит он.

Ударяться о стену

Плавающий в своем защитном мешке в море спинномозговой жидкости, человеческий мозг является очень требовательным органом. Его обильные метаболические и другие потребности обеспечены примерно 650 километрами больших и мелких кровеносных сосудов, которые выложены слоем плотно упакованных эндотелиальных клеток. Эта подкладка образует гематоэнцефалический барьер, который удерживает токсичные молекулы, позволяя при этом проходить к тем, которые необходимы мозгу. Кислород и другие небольшие, жирорастворимые молекулы просто рассеиваются. Но некоторые молекулы, такие как железо и глюкоза, требуют специализированных транспортеров, которые встроены в эндотелиальные клетки.

Фармацевтические разработчики, как правило, старались сохранить лекарства для мозга маленькими и достаточно жирорастворимыми, чтобы беспрепятственно проходить через гематоэнцефалический барьер. Некоторые небольшие синтетические препараты используют транспортеры — например, препарат от болезни Паркинсона, леводопа, который ездит на транспортере, который обычно предоставляет доступ к аминокислоте.

Но для крупных биологических препаратов требуется другой подход, которые предлагают новые способы прерывания процессов заболевания, такие как расщепление сгромков белков, замена отсутствующих ферментов и фиксация или замена неисправных генов. Эти лекарства не легко пересекаются.

За последние четыре года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило несколько антител, нацеленных на амилоидные белки, которые образуют мозговые бляшки при болезни Альцгеймера. Это первые методы лечения, которые борются с основным заболеванием Патология, но менее 0,1% от внутривенной дозы проходит через гематоэнцефалический барьер.

"Поскольку в мозг попадает так мало антител, приходится давать высокие дозы - пустая трата материала и вероятный источник побочных эффектов, которые иногда бывают серьезными", - говорит нейробиолог Даг Селин из Уппсальского университета в Швеции.

То, как это небольшое количество антител проникает в крепость мозга, было загадкой до последнего года или около того. Исследования теперь показывают, что его путь является косвенным, проникая в спинномозговую жидкость из кровеносных сосудов в мозговом мешке, где барьер несколько менее плотный1.

Этот маршрут далек от оптимального. Когда небольшие молекулы непосредственно пересекают гематоэнцефалический барьер, они поступают в самые крошечные капилляры, которые служат клеткам мозга. Когда большие молекулы поступают в цереброспинальную жидкость, они, как правило, зависают вокруг внешней стороны артериальных кровеносных сосудов, которые несли их туда, где также оседает большая часть амилоида мозга. Это создает две проблемы. Антитела не распространяются на более глубокие части мозга, и они могут атаковать амилоид рядом с кровеносными сосудами, вызывая воспаление и небольшие кровотечения, которые могут быть опасны для жизни.

Ученые ищут лучшие, прямые пути в мозг уже более 25 лет, говорит Азад Бонни, который возглавляет исследования и разработки в области неврологии в фармацевтической компании Roche в Базеле, Швейцария, «но только сейчас все действительно взлетает».

Самый передовой подход пытается использовать систему, участвующее в обеспечении снабжения мозга железом, которое необходимо для многих важных ферментов и переносится через кровь белком-трансферрином. Эта большая железоносная молекула переносится через гематоэнцефалический барьер рецепторами трансферрина на эндотелиальных клетках.

При достаточных навыках в области белковой инженерии почти любому терапевтическому биологическому агенту можно было бы помочь пройти через барьер, прикрепив его к молекулярной конструкции, которая нацелена на рецептор так же, как это делает трансферрин, говорит Бонни. Конструкция обычно включает в себя небольшую часть антитела, созданного для связывания с рецептором.

"Потралось много лет исследовательской работы, чтобы понять, как сделать безопасный мозговой челнок", - говорит Бонни. Исследователи должны были убедиться, что он не будет мешать нормальной функции рецептора трансферрина; чтобы он не застрял внутри эндотелиальных клеток; и что терапевтический агент, который он передает, все еще работает, когда достигает своей цели.

Мозговой зал проходит

Терапия на основе челнока активно разрабатывается для ряда заболеваний мозга. "Теперь совершенно ясно, что мы можем получить эти препараты через гематоэнцефалический барьер", - говорит Горман. «Большой грайн, с которым мы сталкиваемся, заключается в том, как эффективно доставить их туда, куда им нужно попасть в мозг для различных заболеваний и с различными грузами».

Некоторые заболевания особенно хорошо поддаются мозговым челнокам. Синдром Хантера был одним из первых, кто принес пользу. Это часть семейства редких генетических заболеваний, известных как лизосомные заболевания. Лизосомы - это субклеточные центры обработки отходов, которые содержат ферменты (включая IDS), которые расщепляют продукты отходов клетки.

Клетки рассматривают чужеродные белки, такие как терапевтические IDS, как отходы, и направляют их прямо в лизосому, говорит Горман, «что идеально, потому что именно там должен быть замещающий фермент».

В 2021 году ферментная заменающая терапия синдрома Хантера, разработанная JCR Pharmaceuticals в Асии, Япония, стала первым и пока единственным лечением на основе мозгового челнока, которое было разрешено в любом месте в Мир. Он еще не доступен за пределами Японии. Denali Therapeutics, компания по производству мозговых шаттлов, базирующаяся в Сан-Франциско, штат Калифорния, которая проводит испытания, в которых участвуют дети Гордона, получила ускоренные обозначения от американских и европейских агентств по регулированию лекарственных средств для ускорения процесса утверждения.

Болезнь Альцгеймера - это еще одно заболевание, для которого патология дает логистическое преимущество технологии трансфера. Амилоидные бляшки, на которые нацелены препараты с антителами, развиваются в пространствах между нейронами. Таким образом, челнок не должен входить в клетки, как только они проходят через гематоэнцефалический барьер. Первым передвижным антителом, перешедшим к клиническим испытаниям, был тронтинемаб, разработанный компанией Roche, и промежуточные результаты выглядят обнадеживающими. В апреле Рош сообщил, что у небольшого числа участников исследования препарат очищал амилоид в три раза быстрее и на одну пятую дозу, чем то же антитело без челнока, и с гораздо меньшим количеством отека мозга. Продолжаются ранние клинические испытания.

Исследователи, работающие над шаттлами на основе трансферрина, изучают другие возможные целевые условия, такие как лизосомальные заболевания, нейродегенеративные расстройства, а также некоторые виды рака, для которых терапевтические антитела стали стандартом лечения. Например, исследователи делают челноки для переноса препарата от рака молочной железы герцептин и аналогичных антител в мозг для лечения крошечных метастазов, которые не могут быть достигнуты другими способами.

Усовершенствования обещают повысить эффективность этих шаттлов первого поколения. Изменения в том, как они построены, могут продлить время, в течение которого терапевтические молекулы находятся в мозге (текущие ферментные челноки очищаются через неделю, поэтому люди с синдромом Хантера и дети Гордона нуждаются в регулярных вливаниях).