Решение проблемы побочных эффектов препаратов siRNA для лечения генетических заболеваний.

Препараты малых интерферирующих РНК (миРНК) представляют собой класс терапевтических средств, которые подавляют определенные гены, связанные с наследственными заболеваниями. Однако с препаратами siRNA возникают проблемы, поскольку siRNA часто заглушают гены, отличные от целевых, вызывая побочные эффекты.

Используя формамид, группа из Университета Нагои в Японии преуспела в химическом изменении миРНК, чтобы снизить риски этих нецелевых эффектов, повысив безопасность препаратов миРНК для генетической терапии. Результаты были опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.

siRNA представляют собой короткие двухцепочечные РНК. миРНК взаимодействуют с информационной РНК (мРНК) мишени, структурой белков, препятствуя их экспрессии. Заставляя замолчать продукты вредных генов, такие как болезнетворные белки, миРНК являются потенциальным средством лечения ряда генетических заболеваний.

Однако терапевтический потенциал миРНК ограничен нецелевыми эффектами, которые возникают, когда миРНК взаимодействуют с нецелевыми нитями мРНК. Эти непреднамеренные взаимодействия могут привести к вредным изменениям в основных генах, нарушая клеточные процессы и ослабляя иммунный ответ.

Существенной причиной этих нецелевых эффектов является область из семи нуклеотидов, известная как затравочная область, расположенная внутри направляющей цепи миРНК, которая имеет решающее значение для распознавания мишени. Часто возникают нецелевые эффекты, поскольку последовательность затравочной области образует пары оснований с нецелевыми нитями мРНК.

«Эффект нецелевого эффекта, вероятно, возникает, когда существуют нецелевые мРНК, которые образуют пары оснований с зародышевой областью миРНК», — объяснил профессор Хироши Абэ. «Мы поняли, что нецелевой эффект можно подавить, уменьшив способность спаривания оснований или стабильность двухцепочечной цепи в этой затравочной области с помощью химической модификации, гарантируя, что стабильный комплекс образуется только тогда, когда вся направляющая цепь связывается с целевой мРНК. "

Группа под руководством профессора Абэ и его ученика Кохея Номуры использовала модификацию формамида для модификации миРНК в этом важном регионе. Форамидные группы могут ингибировать образование водородных связей.

В мРНК водородные связи между комплементарными основаниями необходимы для стабильности двойной спирали. Формамид вмешивается в эти водородные связи, что приводит к дестабилизации спиральной структуры мРНК, вызывая денатурацию или разделение цепей. Без образования цепи связывание с зародышевой областью миРНК затруднено, что снижает риск нецелевых эффектов.

«Эта модификация позволила добиться подавления нецелевых эффектов с более высокой эффективностью, чем существующие химические модификации», — сказал Абэ. «Введение модификации в одном месте достигло желаемого эффекта, позволив создать очень гибкую последовательность миРНК».

Ожидается, что химически модифицированные миРНК с использованием этой модификации будут применяться в качестве препаратов миРНК с меньшим количеством побочных эффектов. Номура считает, что исследование имеет потенциальное применение в качестве препарата siRNA для лечения таких заболеваний, как наследственный транстиретиновый амилоидоз, острая печеночная порфирия, первичная гипероксалурия 1 типа, первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия.